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靶向药物:让基因组中“捣乱”分子保持沉默【万博体育】
作者:万博体育 来源:万博体育 点击: 发布日期: 2022-08-05 09:48
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ManBetX万博体育app|在线登录从动手术到化疗,从民间偏方到进口“神药”,人们谈癌色变,癌症患者及其家人折磨饥渴。时下,癌症靶向化疗药物倍受尊崇,这些药物的工作原理是什么?如何减低或修缮造成癌症的基因组受损?近日,武汉大学基础医学院李枫教授团队和中国科学院北京基因组所吕雪梅研究员合作,在肿瘤学研究领域的国际权威杂志《癌症研究》上在线公开发表论文称之为,他们找到组蛋白去甲基化酶(KDM4B)在肿瘤细胞中扮演着最重要角色,或为癌症化疗寻找一个全新靶点。...
本文摘要:从动手术到化疗,从民间偏方到进口“神药”,人们谈癌色变,癌症患者及其家人折磨饥渴。时下,癌症靶向化疗药物倍受尊崇,这些药物的工作原理是什么?如何减低或修缮造成癌症的基因组受损?近日,武汉大学基础医学院李枫教授团队和中国科学院北京基因组所吕雪梅研究员合作,在肿瘤学研究领域的国际权威杂志《癌症研究》上在线公开发表论文称之为,他们找到组蛋白去甲基化酶(KDM4B)在肿瘤细胞中扮演着最重要角色,或为癌症化疗寻找一个全新靶点。

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从动手术到化疗,从民间偏方到进口“神药”,人们谈癌色变,癌症患者及其家人折磨饥渴。时下,癌症靶向化疗药物倍受尊崇,这些药物的工作原理是什么?如何减低或修缮造成癌症的基因组受损?近日,武汉大学基础医学院李枫教授团队和中国科学院北京基因组所吕雪梅研究员合作,在肿瘤学研究领域的国际权威杂志《癌症研究》上在线公开发表论文称之为,他们找到组蛋白去甲基化酶(KDM4B)在肿瘤细胞中扮演着最重要角色,或为癌症化疗寻找一个全新靶点。一类随机“冲刺”的反复序列什么原因不会导致基因组损毁或变异,进而诱导癌症再次发生?研究指出,人的基因组中不存在一类可以“冲刺”的反复序列,在漫长的历史演进中扩充或者转变方位。

这种序列称作转座子,其中有一类RNA转座子,又称作逆转录转座子,以RNA为媒介展开转座,其拷贝方式一般来说被形容为“拷贝—粘贴”模式,即首先通过mRNA制备RNA中间体,再以该RNA为模板逆转录制备DNA并统合进基因组其他方位。转座子于基因组而言,是一把双刃剑。

“冲刺”在基因组的演化中起着了最重要起到,而随机无序的“冲刺”不会毁坏基因组,导致不稳定性,更进一步受损基因组,造成基因突变。通俗来说,这种“冲刺”只不过在道路上驾车,在合理时间、适合方位展开准确转弯,既可提升通行效率也有益道路通畅。若在道路中随便穿越、擅自转弯、别车,就不会导致道路交通堵塞,甚至交通中断,此时,就得谋求外力协助。

逆转录转座子就是基因组中的“打架”分子,它们就越活跃,基因组受损越大。诱导KDM4B,减低基因组受损近年研究指出,逆转录转座子在肿瘤的组织中拷贝数减少,而且更加活跃,但其调控机制和生物学功能还不是很确切。LINE-1就是其中一种,它在基因组中含量较小,平时是绝望状态,但在肿瘤细胞中却变得较为活跃。在武汉大学博士生向莹为第一作者、李枫教授和吕雪梅研究员为联合通讯作者的论文中,课题组找到KDM4B是LINE-1的mRNA调控因子,并驱动功能活跃的LINE-1在基因组中冲刺,引发DNA受损以及基因组的不平稳,从而有可能增进肿瘤的再次发生发展。

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研究还首次说明了了KDM4B对逆转录转座子的调控,并与基因组不平稳联系一起,从全新角度说明了KDM4B在肿瘤细胞中低传达的病原分子机理。KDM4B能催化剂“H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)”这一组蛋白的去甲基化反应,在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有低传达,在肿瘤发生发展中所扮演着最重要角色。李枫课题组系统性分析了H3K9me3在全基因组元件中的产于,结果显示很大部分富含在LINE-1元件,而不受KDM4B调控的H3K9me3主要产于在功能活跃的LINE-1上。

更进一步研究找到,过度传达KDM4B后的H3K9me3去甲基化,不会造成LINE-1拷贝数、转座活性和DNA受损程度减少,而用于KDM4B抑制剂,能减低LINE-1细胞内的DNA受损。卤水点豆腐,一物叛一物。KDM4B通过转录LINE-1增进DNA受损,反过来诱导KDM4B也可增加LINE-1细胞内的DNA受损。李枫回应,他们团队的研究目标就是大大寻找癌症化疗的靶点,一个一个去攻下,而对KDM4B的功能诱导,就是又一个全新靶点。

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李枫讲解,世界范围内,癌症化疗的靶点已寻找不少,靶向化疗药物也沦为研究热点。目前,在不动手术、不化疗情况下,有数通过靶向化疗让人体肿瘤细胞逐步增加甚至检测将近的案例。

下一步,他们将积极开展KDM4B抑制剂的动物试验、小鼠癌症模型检验,检验其作为靶标在肿瘤化疗中的可行性和安全性,为人体临床研究做到打算。


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