在目前的癌症靶向药物里，占到主导地位的是针对致癌物蛋白的小分子或单抗抑制剂。不过，随着时间的流逝，许多癌细胞不会对这类药物产生抗药性，比如说产生新的变异，或者转录其它致癌物蛋白。过去15年来，一些研究人员在找寻其它的抗癌途径时，将目标射击了细胞内的“清洁工”——泛素－蛋白酶体系统。

泛素－蛋白酶体系统负责管理清扫细胞中多余或者危害的蛋白，通过转录这个系统特异性的清扫致癌物蛋白，未来将会完全恢复细胞内的蛋白质稳态，制止癌症的再次发生。近日，《科学》杂志刊出长文，总结并未来发展了以泛素－蛋白酶体为目标的抗癌药物研发。

抗癌药物的新模式：诱导蛋白水解许多癌症靶向新药都是针对致癌物蛋白。这些小分子药物一般来说都融合在那些致癌物蛋白的活性位点以诱导其活性。对于这种模式的药物来说，持续融合在蛋白的活性位点对于保持其疗效是必须的。

而这些致癌物蛋白中有许多是活性部位结构相近的激酶，用于低剂量的小分子药物很有可能带给非特异性的副作用。▲起到于蛋白质降解机制的抗癌药物（图片来源：《科学》）诱导蛋白水解是最近蓬勃发展的一种新的抗癌机制。理论上，只必须小分子药物一段时间地与致癌物蛋白融合，给致癌物蛋白打上“必须清扫”的标签就可以了。

这些药物不必须很高的浓度，可以循环用于，并且蛋白被水解后必须新的制备才能完全恢复功能，这就很大地延期了抗药性的产生。通过泛素－蛋白酶体系统水解蛋白分成几步，再行由E3连接酶给目标蛋白再加一个泛素蛋白的标签，然后蛋白不会经过多轮泛素化后具有多个泛素标签，核苷酸泛素化之后的蛋白不会被26S蛋白酶体辨识并被水解。

可以同时诱导蛋白活性和增进蛋白水解的小分子药物研究表明，一些被用于诱导致癌物蛋白活性的小分子药物同时需要增进目标蛋白的水解。比如说canertinib是一个酪氨酸激酶ErbB－2的抑制剂，ErbB－2在多种癌症内有传达，而canertinib可以减少ErbB－2的核苷酸泛素化以增进其水解。

ERα的抑制剂fulvestrant是另一个例子，它也可以增进ERα的水解。在装载ERα的乳腺癌患者中，fulvestrant比另一个没增进蛋白水解起到的ERα抑制剂tamoxifen的疗效更佳。

对于急性早幼粒细胞白血病十分有效地的药物三氧化二砷，某种程度可以增进在该病患者中少见的融合致癌物蛋白PML－RARα的水解。

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